這么多年科普下，大家逐漸接受了一個觀點：C反應蛋白(CRP)增高不等于細菌感染。

　　其理由很簡單：盡管在統計學上，CRP越高則越可能是細菌感染；但這是一個概率上的可能性大小問題，而并非「是或非」(yes or no)的問 題。最終判斷是否為細菌感染，還得依靠病史、體征。一言蔽之，CRP的幫助不大。

　　但有些特殊情況是必須依靠CRP。不管是否有癥狀，定期測CRP來篩查是否細菌、真菌感染。CRP一旦增高，立即影像學檢查找尋感染灶，在必 要時應經驗性使用抗菌治療！

　　不對，這跟你平常科普的不一樣呀。不是應該根據癥狀、體征等等來判斷疾病嗎？

　　注意普適性與特殊性

　　科普說的是絕大多數人，是普適狀態。但這點不適合有免疫缺陷的人。比如，慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD)人。

　　CGD帶來易感染傾向、炎癥和肉芽腫形成。它是一種先天免疫缺陷性疾病。在過去叫「兒童期致命性肉芽腫疾病」，很少有病人活到10歲以上 。在今天規范診療下，平均存活已可超40歲。

　　CGD為細胞吞噬功能障礙疾病中的一種。吞噬功能障礙導致容易有細菌、真菌、奇生蟲感染。但不影響對病毒的抵抗力。

　　一，慢性肉芽腫病常見嗎？

　　在美國，CGD的發生率約為1/200,000例活產。該病主要累及男性，原因在于多數基因突變為X-連鎖。歐美研究發現其發生率在不同種族和族 群間幾乎相同。但中國沒有相關流行病學調研數據。所以中國的發病情況是不清楚的。

　　經典的CGD病人因為反復感染而能在早期（2.5歲到3歲）被識別診斷。但不排除因醫生不認識CGD而延遲診斷的可能性。同時，常染色體隱性 遺傳CGD的癥狀相對較輕，因此相對易延遲診斷。

　　二，慢性肉芽腫病的發病機制？

　　吞噬細胞用NADPH氧化酶來產生活性氧。NADPH氧化酶復合體中任何一個亞單位缺失或功能失活（基因突變所致），都會引起CGD。

　　裝配完整的NADPH氧化酶是一個5個蛋白的復合體。

• gp91phox：與細胞膜結合的二聚體之一。占了歐美CGD大部分（約65%-70%）。X-連鎖。
• p22phox：與細胞膜結合的二聚體之一。占了歐美CGD不到5%。常染色體隱性遺傳。
• p47phox：細胞質溶膠因子之一。占了歐美CGD的25%。
• p67phox：細胞質溶膠因子之一。占了歐美CGD不到5%。
• p40phox：細胞質溶膠因子之一。很少數。

　　中國CGD病人的病理機制特征不詳。

　　三，慢性肉芽腫病的臨床表現

　　CGD患者容易有細菌或真菌引起的反復或嚴重感染。可以帶來：傷口愈合異常、易腹瀉、易有感染性皮炎、易有結核感染（包括卡介苗接種后 易感染）。

　　還容易有各種器官的炎癥性（肉芽腫）病變、生長遲緩、慢性肺疾病和自身免疫疾病。但卻不易帶來癌癥。

　　炎癥性（肉芽腫）病變可累及：

　　1，消化道：食管狹窄、胃出口梗阻、結腸炎。

　　2，泌尿系統：包括輸尿管和尿道狹窄、膀胱肉芽腫和膀胱炎；

　　3，其他臟器：視網膜、肝臟、肺和骨。

　　體格檢查見：肝腫大、脾腫大或淋巴結炎。

　　特殊表現：McLeod綜合征。

　　編碼Kell血細胞抗原系統的基因(XK)位于Xp21，非常靠近編碼gp91phox的基因。這導致出現「相鄰基因疾病」，即同時有X-連鎖的CGD和 McLeod綜合征。

　　McLeod綜合征：棘紅細胞增多癥，以及紅細胞Kell血型抗原表達水平較低或缺失[即Kell(-)]。這可能導致貧血、肌酸磷酸激酶升高，以及遲 發型周圍和中樞神經系統表現。

　　所有X-連鎖CGD患者都應該檢測是否有Kell抗原。對于檢測結果為陰性的患者，病歷中應該記錄這一信息且這些患者應佩戴醫用識別佩飾說明 如果他們需要輸血的話必須給予Kell(-)血液。

　　四，慢性肉芽腫病的易感染部位及形式：

• 　　肺炎：更常見細菌性肺炎，包括肺膿腫、膿胸和肺門淋巴結腫大。
• 　　膿腫(皮膚、組織和器官)：肛周/直腸周、肝臟、牙齦/口腔、胃腸、耳。
• 　　化膿性淋巴結炎
• 　　骨髓炎
• 　　菌血癥/真菌血癥
• 　　淺表皮膚感染(蜂窩織炎/膿皰瘡)

　　五，慢性肉芽腫病的感染病原體：

　　來自美國的研究提示主要有：曲霉菌種、金黃色葡萄球菌、洋蔥伯克霍爾德菌群(假單胞菌屬)、諾卡爾菌屬。

　　在中國，卡介苗、結核桿菌、非結核分枝桿菌可能是主要的病原體之一。尤其是接種卡介苗后常見滲出性皮膚損害，但也可見全身播散性改 變。

　　六，如何診斷慢性肉芽腫病？

　　當發現孩子有反復或嚴重的細菌或真菌感染后，則應懷疑CGD；

　　當懷疑CGD時，可測試中性粒細胞功能。目前主要有2個檢測：

　　1，二氫羅丹明123試驗（Dihydrorhodamine 123 test ，DHR）：采用流式細胞分析法測試。可區分CGD攜帶者中吞噬細胞有氧化酶和沒有氧 化酶的亞組，并可識別出gp91phox和p47phox的缺陷。還可定量分析嚴重或者不嚴重病人。該方法的敏感性和特異性都較高。

　　2，氮藍四唑試驗（Nitroblue tetrazolium test，NBT）：最早、最廣為人知的CGD實驗室檢查。但易漏診，且受操作者主觀性影響較大。

　　進一步可免疫印跡法測特定蛋白來做確診試驗。當測到p47phox或p67phox蛋白即說明有相關病。但注意很難區分gp91phox缺陷和p22phox缺陷 。因為這兩個蛋白表達是相互依賴的。測這兩蛋白時往往提示同時缺失，但其真實情況未必如此。

　　基因檢測可以協助預測未來風險度。因為編碼gp91phox的基因(CYBB)有兩種突變形式：

　　1，錯義突變。即用一個錯誤的氨基酸取代了一個正確的氨基酸，但保留整個蛋白合成；

　　2，無義突變。即用一個終止密碼子替換一個氨基酸導致蛋白截短，并通常沒有蛋白合成。

　　無義突變導致DHR活性完全喪失，存活艱難。而錯義突變往往還有輕微的DHR陽性，其存活情況更好。

　　七，如何治療慢性肉芽腫病？

　　CGD的常規治療包括如下內容：

• 　　1，針對感染的預防性治療；
• 　　2，針對急性感染的治療；
• 　　3，針對炎癥性病變的治療。

　　針對感染的預防性治療可以減少了CGD死亡率。

　　針對感染的預防性治療包括：

　　預防性抗微生物治療、并聯合免疫調節治療。美國常用三聯療法：

• 　　抗細菌藥：復方磺胺甲噁唑(trimethoprim-sulfamethoxazole, TMP-SMX）。基于TMP成分，5mg/(kg·d)。
• 　　抗真菌藥：伊曲康唑口服溶液（溶液為最佳劑型）。采用5mg/kg，一日1次，最大劑量為200mg；
• 　　干擾素-γ進行免疫調節：IFN-γ(50μg/平方米），皮下注射，一周3次。但在感染急性期不應使用。該治療在歐洲尚未被普遍推行。

　　因為不是體液免疫缺陷，預防性治療時不應有免疫球蛋白注射。同時也應避免接種卡介苗。

　　針對急性感染的診療：

　　早期識別并治療是關鍵。

• 　　1，明確的CGD病人應定期隨訪：紅細胞沉降率或C反應蛋白。當顯著升高則提示應尋找隱性感染灶。
• 　　2，一旦有炎癥指標（CRP）增高，醫生應積極查體、影像學檢測（CT、MRI）等，從而明確是否有感染和感染灶。
• 　　3，在沒有危及生命的感染時，我們應積極獲取感染病原體資料，然后根據病原學數據來選擇合理的抗菌治療。在可能危及生命時，不宜等待 病原學結果；應立即予以經驗性抗菌治療；待病原學結果出來后再調整方案。

　　針對炎癥性肉芽腫的治療：

　　通常采用口服糖皮質激素治療CGD炎癥；采用硫唑嘌呤啶協助減量激素。柳氮磺吡啶對腸道炎癥有益。其他藥物可能也有益。比如粒細胞集落 刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、環孢素、沙利度胺、英夫利昔單抗等。

　　針對CGD的非常規治療：

　　造血干細胞移植（HCT）是目前肯定的治愈療法。但是，不進行移植也可對CGD患者進行很好的治療。因此，是否進行HCT應參考：預后、是否 有供者可用、是否有條件進行移植，以及患者/家庭偏好。

　　基因治療的臨床試驗進行中。結果有差異。尚未真正進入臨床普遍采用。

　　八，生活上的注意事項

　　減少感染風險是關鍵。因此減少去有感染性疾病高風險地區、勤快洗手、保證潔凈的食物、飲水等有益。家人里一旦確證CGD，應積極篩查， 從而避免接種卡介苗。

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